Bereits bei der Europameisterschaft der Kadetten (Alterklasse U-17) wurde Powetkin noch im Halbmittelgewicht antretend Zweiter. Später stieg er bis in das Superschwergewicht auf und war zwischen 2001 und 2004 der weltweit erfolgreichste Amateurboxer dieser Gewichtsklasse. Von 2000 bis 2002 wurde er dreimal in Folge russischer Meister, 2003 unterlag er im Finale Alexei Lesin.

Zu seinen weiteren Erfolgen in diesem Zeitraum gehören zahlreiche internationale Turniergewinne. So gewann er unter anderem zwei Europameisterschaftstitel (2002 in Perm und 2004 in Pula), den Weltmeisterschaftstitel 2003 in Bangkok sowie die Goldmedaille bei den Olympischen Spielen 2004 in Athen. Seine Bilanz war je nach Quelle 125-7 oder 125-20 mit fast allen Niederlagen am Anfang der Karriere.

Bekannte Gegner, die er schlug, waren Alexei Lesin, Roberto Cammarelle (fünf Siege), Muchtarchan Dildabekow, Sebastian Köber, Pedro Carrión, Islam Timursijew und Rustam Saidow.

2005 wurde Powetkin in Deutschland von Wilfried Sauerland unter Vertrag genommen und er gilt als großes Talent. Sein Profidebüt fand am 11. Juni 2005 statt. Powetkin trat nach nur 15 Profikämpfen am 26. Januar 2008 in Berlin gegen den in zuvor dreißig Profikämpfen ungschlagenen Eddie Chambers an, konnte sich auch gegen diesen nach Punkten durchsetzen und erwarb somit den ersten Platz in der IBF-Weltrangliste und das Recht, den IBF-Weltmeister Wladimir Klitschko herausfordern zu dürfen.

Powetkin trainiert und lebt mit seiner Frau Irina und Tochter Arina in Tschechow (Russland). In seiner Zeit als Amateurboxer war er außerdem erfolgreicher Kickboxer und wurde in dieser Sportart 1997 Juniorenweltmeister, 1999 Weltmeister und 2000 Europameister. Sein jüngerer Bruder Wladimir (* 1980) ist seit 2007 Profiboxer im Cruisergewicht.